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Biogen plant Zulassungsantrag für Aducanumab bei Alzheimer auf der Grundlage einer neuen Analyse eines größeren Datensatzes aus Phase-3-Studien

Cambridge/Tokyo, 22. Oktober 2019

Biogen (Nasdaq: BIIB) und Eisai, Co., Ltd. (Tokio, Japan) gaben heute bekannt, dass Biogen nach Rücksprache mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) plant, Aducanumab – ein Prüfpräparat zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) – zur Zulassung einzureichen. Die Phase-3-EMERGE-Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine signifikante Verringerung der klinischen Verschlechterung. Biogen ist der Ansicht, dass die Ergebnisse einer Subgruppe von Patienten in der Phase-3-ENGAGE-Studie, die eine ausreichende Exposition an hochdosiertem Aducanumab erhielten, die Ergebnisse von EMERGE stützen. Patienten, die Aducanumab erhielten, zeigten signifikante Vorteile in Bezug auf Kognition und Funktionsmessungen wie Gedächtnis, Orientierung und Sprache. Die Patienten zeigten auch Verbesserungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens, einschließlich der Durchführung persönlicher Finanzen, bei Haushaltsaufgaben wie Putzen, Einkaufen und Waschen sowie beim selbstständigen Verlassen des Hauses. Im Falle einer Zulassung würde Aducanumab als erste Therapie die klinische Verschlechterung der Alzheimer-Krankheit verringern und als erste Therapie nachweisen, dass die Entfernung von Amyloid Beta zu besseren klinischen Ergebnissen führt.

Die Entscheidung für den Zulassungsantrag basiert auf einer neuen Analyse, die von Biogen in Absprache mit der FDA durchgeführt wurde. Untersucht wurde ein größerer Datensatz aus den klinischen Studien der Phase 3, die im März 2019 nach einer Futility-Analyse eingestellt wurden. Diese neue Auswertung eines größeren Datensatzes enthält zusätzliche Daten, die erst nach der vorab festgelegten Futility-Analyse verfügbar wurden. Sie zeigt, dass Aducanumab pharmakologisch und klinisch aktiv ist, gemessen an dosisabhängigen Effekten bei der Reduzierung von Hirnamyloid und bei der Reduzierung der klinischen Verschlechterung, wie es auch im primären Endpunkt vordefiniert war, beurteilt anhand des CDR-SB-Scores (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes). In beiden Studien stimmte das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Aducanumab mit früheren Studien zu Aducanumab überein. 

„Angesichts einer so verheerenden Krankheit, von der weltweit mehrere zehn Millionen Menschen betroffen sind, ist die heutige Ankündigung im Kampf gegen Alzheimer wirklich ermutigend. Dies ist das Ergebnis bahnbrechender Forschung und ein Beweis für Biogens unerschütterlichen Willen, der Wissenschaft zu folgen und das Richtige für die Patienten zu tun“, sagte Michel Vounatsos, Vorstandsvorsitzender von Biogen. „Wir sind zuversichtlich, Patienten die erste Therapie anbieten zu können, mit der die klinische Verschlechterung der Alzheimer-Krankheit verringert werden kann, und hoffnungsvoll, dass sich diese Ergebnisse auf ähnliche Therapieansätze, die auf Amyloid-Beta gerichtet sind, auswirken werden.“

Auf der Grundlage von Gesprächen mit der FDA plant Biogen, Anfang 2020 eine Biologics License Application (BLA) einzureichen, und wird den Dialog mit den Aufsichtsbehörden auf internationalen Märkten, einschließlich Europa und Japan, fortsetzen. Die BLA-Einreichung wird Daten aus den Phase-1 und -1b-Studien sowie den vollständigen Datensatz aus den Phase-3-Studien enthalten. 

Das Unternehmen beabsichtigt, Patienten, die für eine Behandlung in Frage kommen und zuvor in Phase-3-Studien, der Langzeit-Verlängerung für die Phase-1b-PRIME-Studie und der EVOLVE-Sicherheitsstudie eingeschrieben waren, Zugang zu Aducanumab zu bieten. Biogen wird mit den Aufsichtsbehörden und den Studienleitern mit Dringlichkeit auf dieses Ziel hinarbeiten.

Studienergebnisse
EMERGE (1.638 Patienten) und ENGAGE (1.647 Patienten) waren multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosierungsschemata von Aducanumab. Diese Studien wurden am 21. März 2019 nach den Ergebnissen einer vordefinierten Futility-Analyse, die auf einem früheren und kleineren Datensatz beruhte, abgebrochen. Die Futility-Analyse basierte auf den zum 26. Dezember 2018 verfügbaren Daten von 1.748 Patienten, die die Möglichkeit hatten, den 18-monatigen Studienzeitraum abzuschließen, und prognostizierte, dass beide Studien ihren primären Endpunkt nach Abschluss wahrscheinlich nicht erreichen würden. In großen klinischen Studien sind Futility-Analysen weit verbreitet. Sie verwenden statistische Modelle, um das Ergebnis der Studien anhand einer Reihe von vorgegebenen Annahmen und Kriterien vorherzusagen.

Nach dem Abbruch von EMERGE und ENGAGE wurden zusätzliche Daten aus diesen Studien verfügbar, was zu einem größeren Datensatz führte, an dem insgesamt 3.285 Patienten teilnahmen. Davon hatten 2.066 die Möglichkeit, die gesamten 18 Monate der Behandlung abzuschließen. Eine neue umfassende Analyse dieses größeren Datensatzes ergab ein anderes Ergebnis als das in der Futility-Analyse vorhergesagte. Insbesondere zeigte die neue Analyse dieses größeren Datensatzes, dass EMERGE am vordefinierten primären Endpunkt (p = 0,01) statistisch signifikant ist. Biogen ist der Ansicht, dass Daten aus einer Subgruppe von ENGAGE die Ergebnisse von EMERGE stützen, obwohl ENGAGE seinen primären Endpunkt nicht erreicht hat. Biogen hat sich mit externen Beratern und der FDA über diese unterschiedlichen Ergebnisse und deren Auswirkungen beraten. 

„Dieser große Datensatz zeigt zum ersten Mal, dass in einer Phase-3-Studie nachgewiesen wurde, dass das Entfernen von aggregiertem Amyloid-Beta zu einem klinischen Rückgang der Alzheimer-Krankheit führen kann, was der Fachöffentlichkeit, den Patienten und ihren Familien neue Hoffnung gibt“, sagte Prof. Dr. Anton Porsteinsson, William B. und Sheila Konar Professor für Psychiatrie, Neurologie und Neurowissenschaften, Direktor des Programms für Pflege, Forschung und Bildung im Bereich Alzheimer an der Universität Rochester (AD-CARE) und Studienleiter. „Es besteht ein enormer medizinischer Bedarf, und die Alzheimer-Gemeinschaft hat auf diesen Moment gewartet. Ich empfehle Biogen, der FDA, der Fachöffentlichkeit, den Patienten und ihren Studienpartnern, dass sie hartnäckig daran arbeiten, die heutige Ankündigung Wirklichkeit werden zu lassen.“

In der EMERGE-Studie, die in der neuen Analyse ihren vorab festgelegten primären Endpunkt erreichte, zeigten Patienten, die mit hochdosiertem Aducanumab behandelt wurden, nach 78 Wochen eine signifikante Reduktion der klinischen Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert der CDR-SB-Scores (23% gegenüber Placebo, p = 0,01). In EMERGE zeigten Patienten, die mit hochdosiertem Aducanumab behandelt wurden, auch eine anhaltende Reduktion der klinischen Verschlechterung, gemessen an den vorgegebenen sekundären Endpunkten: die Mini-Mental State Examination (MMSE; 15% versus Placebo, p = 0,06), die AD Assessment Scale – Cognitive Subscale 13 Items (ADAS-Cog-13; 27% versus Placebo, p = 0,01) und die AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory Mild Cognitive Impairment Version (ADCS-ADL-MCI; 40% versus Placebo, p = 0,001). Die Bildgebung der Amyloid-Plaque-Ablagerung in EMERGE zeigte, dass die Amyloid-Plaque-Last mit niedriger und hoher Aducanumab-Dosis im Vergleich zu Placebo nach 26 und 78 Wochen reduziert war (p <0,001). Zusätzliche Biomarkerdaten der Tau-Spiegel im Liquor stützten diese klinischen Befunde. Biogen ist der Ansicht, dass Daten von Patienten in ENGAGE, die eine ausreichende Exposition gegenüber hochdosiertem Aducanumab erhalten haben, die Ergebnisse von EMERGE stützen.

In beiden Studien waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalie-Ödeme (ARIA-E) und Kopfschmerzen. Bei der Mehrzahl der Patienten mit ARIA-E traten während der ARIA-E-Episode keine Symptome auf. Zudem klangen ARIA-E-Episoden im Allgemeinen innerhalb von 4 bis 16 Wochen ab, in der Regel ohne langfristige klinische Folgen. Biogen plant, auf der Tagung über klinische Studien zur Alzheimer-Krankheit (CTAD) im Dezember 2019 weitere Einzelheiten zur neuen Analyse des größeren Datensatzes von EMERGE und ENGAGE vorzulegen.

Nach einer Überprüfung der Daten in Absprache mit der FDA ist Biogen der Ansicht, dass der Unterschied zwischen den Ergebnissen der neuen Analyse des größeren Datensatzes und dem durch die Futility-Analyse vorhergesagten Ergebnis hauptsächlich auf die höhere Exposition der Patienten gegenüber hochdosiertem Aducanumab zurückzuführen ist. Mehrere Faktoren trugen zu einer höheren Aducanumab-Exposition bei der neuen Analyse des größeren Datensatzes bei. Dazu gehören die größere Anzahl an Patienten, eine längere durchschnittlichen Expositionsdauer bei hohen Dosen, der Zeitpunkt von Protokolländerungen, die einem größeren Anteil von Patienten ermöglichten höhere Dosen zu erhalten und der Zeitpunkt sowie die vorgegebenen Kriterien der Futility-Analyse.

Über Aducanumab
Aducanumab (BIIB037) ist ein in der Erprobung befindlicher menschlicher monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit untersucht wurde. Biogen lizensierte Aducanumab von Neurimmune im Rahmen einer Entwicklungs- und Lizenzvereinbarung. Seit Oktober 2017 arbeiten Biogen und Eisai bei der Entwicklung und Vermarktung von Aducanumab weltweit zusammen.

EMERGE und ENGAGE waren multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Aducanumab. Das Hauptziel der Studien bestand darin, die Wirksamkeit der monatlichen Dosen von Aducanumab im Vergleich zu Placebo bei der Verringerung der kognitiven und funktionellen Beeinträchtigung zu bewerten, gemessen anhand der Veränderungen des CDR-SB-Scores. Sekundäres Ziel war es, die Wirkung von monatlichen Dosen von Aducanumab im Vergleich zu Placebo auf den klinischen Rückgang zu bewerten, gemessen mit MMSE, ADAS-Cog 13 und ADCS-ADL-MCI.

Weitere Informationen finden Sie unter https://www.biogen.de/de_DE/alzheimers.html.

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Über Biogen
Biogen ist Pionier auf dem Gebiet der Neurowissenschaften. Wir erforschen, entwickeln und vermarkten innovative Arzneimittel weltweit für Menschen mit schweren neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen und in verwandten Therapiefeldern. Biogen wurde 1978 als eines der ersten globalen Biotechnologie-Unternehmen von Charles Weissmann, Heinz Schaller, Kenneth Murray und den späteren Nobelpreisträgern Walter Gilbert sowie Phillip Sharp gegründet. Heute verfügt das Unternehmen über das umfangreichste Medikamenten-Portfolio zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS), die erste zugelassene krankheitsmodifizierende Therapie gegen spinale Muskelatrophie (SMA) und vertreibt Biosimilars zu hochentwickelten Biologika. Daneben fokussieren wir uns auf Forschungsprogramme in den Bereichen MS und Neuroimmunologie, neuromuskuläre Störungen, Bewegungsstörungen, Alzheimer und Demenz, Augenheilkunde, Immunologie, neurokognitive Störungen, akute Neurologie und Schmerzen.

Über Eisai Co., Ltd.
Eisai Co., Ltd. ist ein weltweit führendes forschungs- und entwicklungsbasiertes pharmazeutisches Unternehmen mit Sitz in Japan. Unsere unternehmerische Mission lautet wie folgt: „Im Mittelpunkt von Eisai stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge.“ Wir nennen diese Philosophie „human health care (hhc)“. Mit ca. 10 000 Mitarbeitern und einem weltumspannenden Netz an Forschungs-, Entwicklungs- und Produktionsstätten sowie Marketing-Tochterunternehmen streben wir danach, unsere hhc-Philosophie umzusetzen, indem wir innovative Produkte entwickeln und medizinische Versorgungslücken schließen, insbesondere in unseren strategischen Bereichen Neurologie und Onkologie. Unter Nutzung der Erfahrung, die wir mit der Entwicklung und Markteinführung von Aricept® zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der Demenz mit Lewy-Körperchen gewonnen haben, arbeitet Eisai aktiv an der Schaffung eines sozialen Umfelds, das überall auf der Welt Patienten mit Akteuren im Gesundheitswesen zusammenbringt, darunter staatliche Stellen sowie Angehörige der Heil- und Betreuungsberufe. Eisai hat weltweit schon mehr als zehntausend Veranstaltungen abgehalten, um das öffentliche Bewusstsein für Demenzerkrankungen zu schärfen. Als Pionier auf dem Gebiet der Demenztherapie ist Eisai nicht nur bemüht, Therapiemöglichkeiten der nächsten Generation zu entwickeln, sondern beschäftigt sich auch mit der Entwicklung von diagnostischen Werkzeugen und der Bereitstellung von Lösungen.

Weiterführende Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter www.eisai.com.

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